Lo fundaron toltecas, en su peregrinación que era de norte a sur, en el año 618 D.C. cuando pasaron por la región. Posiblemente estuvo primero en Tlacotán, donde se establecieron tribus tecuexes, tepehuanes, coanes, cazcanos y zacatecos. Fueron los tecuexes los que poblaron toda la porción donde hoy está este municipio. Los peninsulares que se avecindaron en Tlacotán fueron continuamente hostilizados por los aborígenes de Ixtlahuacán.
La conquista fue realizada por Nuño de Guzmán que arribó a estas tierras en marzo de 1530. Le pareció lugar estratégico para defenderse ya que dominaba todo el valle de Atemajac. Al llegar los españoles, los indígenas tecuexes poblaban Tlacotán, Ixtlahuacán, Tepac, Teponahuasco, Cuquío, etc., eran tribus sedentarias que tenían una organización social y política importante, como lo demuestra el hecho de que Tlacotán, era uno de los tlatonazgos pertenecientes al Hueytlatoanazgo de Tonalá e Ixtlahuacán era cacicazgo perteneciente al señorío de Tlacotán. Además, la cercanía de la región cazcana estaba dentro de la América marginal (zona de transición cultural, entre Aridoamérica y Mesoamérica) influyó de manera especial, pues permitió que nuestros primitivos pobladores estuvieran en contacto permanente con los elementos culturales que fluían de Mesoamérica hacia Aridoamérica y a la inversa a través del corredor cazcan. Esto explica porqué en casi todo el municipio, se han encontrado de manera abundante piezas de cerámica que dan testimonio de la gran sensibilidad artística de los ceramistas tecuexes, cuya tradición continua hoy en día en los alfareros de Tlacotán. En mayo de 1533 Nuño de Guzmán ordenó el traslado de Guadalajara (fundada en Nochistlán) a Tlacotán, siendo asiento de Guadalajara de 1535 a 1540.
Los tecuexes, al igual que todos los que poblaron el occidente de México, no fueron grandes constructores como los mayas, los teotihuacanos, los aztecas, etc.; pues sus viviendas y edificios fueron hechos con materiales que no resisten el paso del tiempo (tierra, lodo, paja y madera) razón por la que no existen en el municipio vestigios de las viviendas usadas por ellos. Pero en lo que más destacaron los tecuexes, fue en el profundo amor a su tierra, manifiesto en las acciones de guerra en que participaron para mantener su independencia y libertad. Los tecuexes fueron los que en el siglo XIII y en Ixtlahuacán y Tlacotán ofrecieron resistencia a los mexicas o aztecas venidos del norte en su paso hacia el Valle de México. Tecuexes fueron los que permanentemente guerrearon contra los cazcanos, y tecuexes fueron los que en 1541 aliados con los cuanos de Coaxicar y los cazcanos de Tenamaxtli derrotaron a Pedro de Alvarado en el Peñón de Nochistlán y en septiembre del mismo año casi destruyeron la Guadalajara de Tlacotán.
Como ya se mencionó, Tlacotán fue de mucha importancia en la conquista de Nuño de Guzmán, convirtiéndose este en uno de los lugares estratégicos del Presidente de la Primera Audiencia, tanto porque se encontraba cerca de Tonalá como por que estaba dentro de la región cazcana, la que se extendía desde el Río Verde hasta el Río Bolaños y en donde urgía la fundación de una ciudad española, para facilitar la conquista de la cazcana de Tenamaxtli. Y así, la primera Guadalajara se funda el 5 de enero de 1532 en Nochistlán, pero dada la pobreza de la tierra y la falta de agua, los vecinos de la Villa, piden a don Nuño de Guzmán, el cambio de sitio para la naciente población, y esté, ordena y manda "que se buscase en el pueblo de Tlacotán o en otra parte de la barranca, sitio conveniente que tuviese las cualidades que debe tener para que la Villa se pudiese mudar", esto ocurrió en 1532, sin embargo la orden no fue cumplida sino años después el 12 de marzo de 1535, Guadalajara fue fundada por tercera ocasión en "una estancia que es sujeta del pueblo de Tlacotán..." "estancia ya explorada y demarcada por acta notarial desde poco antes de su traslación tonalense".
Don Luis Páez Brotchie nos refiere: "fue su tercer asiento el más perdurable en su etapa trashumante, ya que duró 7 años, por lo bien escogido del lugar donde prosperó de tal modo, que ahí consiguió su ascenso a la categoría de ciudad y su honrosa ejecutoria de un escudo de armas en 1539, debido a dicha prosperidad Tlacotán se convierte en la mayor encomienda local (incluido Ixtlahuacán) y era parte de las propiedades de Juan de Oñate, aquel que fuera el fundador de la Guadalajara de Nochistlán y hermano de Cristóbal de Oñate, fundador de la Guadalajara de Tlacotán, y que después dejara para sí.
También fue en la Guadalajara distante una legua del pueblo de Tlacotán, donde encontró la muerte el Capitán Don Pedro de Alvarado y el escenario más significativo de la guerra del Mixtón, el asalto, incendio y destrucción de la ciudad el 28 de septiembre de 1541, estando a punto de morir todos sus habitantes y de acabar con la conquista de la Nueva Galicia y quizá de la Nueva España. Todo esto sucedió bajo las órdenes del magnífico luchador por los derechos de los indígenas, Don Francisco Tenamaxtli, aquel que ante la rendición incondicional pedida por Don Miguel Ibarra a sugerencia del Virrey Don Antonio de Mendoza, contesta: "No queremos darnos de paz, nosotros estamos en nuestra tierra. Idos vosotros a la vuestra y allá tendréis esa paz. ¿A qué venís a buscarnos?."
Como consecuencia de la casi total destrucción de la Guadalajara de Tlacotán, ya a propuesta de Cristóbal de Oñate, se reunió el Cabildo y se determinó trasladar la ciudad al otro lado de la barranca, al Valle de Atemajac, siendo la cuarta y definitiva fundación el 14 de febrero de 1542.
Estas serían algunas razones para considerar la importancia que históricamente ha tenido Tlacotán.
Ixtlahuacán del Río en 1825 tenía ayuntamiento y desde esa fecha hasta 1910 perteneció al 1er cantón de Guadalajara; en 1838 poseía categoría de pueblo y en 1886 ya se menciona como municipalidad. Comprendía las comisarías de Tepac, Tlacotán y la congregación de San Antonio.
Por decreto publicado el 28 de febrero de 1894, se suprime la comisaría de Tepac erigiéndose en comisaría la congregación de San Antonio; y en marzo de 1912, la comisaría de Tlacotán se trasladó a Trejos; ya en 1922 se le restituyó el de comisaría.
Según Mariano Bárcenas, en su "Ensayo Estadístico del Estado de Jalisco", en 1890 las comisarías de Tlacotán y Tepac eran de elección popular.